Zu den Sulfonylharnstoffen gehören die potentesten oralen Antidiabetika. Wegen der Hypoglykämiegefahr werden sie aber zunehmend von verträglicheren Substanzen verdrängt.

(2.2.2021) - Die antidiabetischen Eigenschaften der Sulfonylharnstoffe (SuH) wurden zunächst als Nebenwirkung der bakteriostatisch wirkenden Sulfonamide beschrieben. Als zum Beispiel der Franzose Janbon 1942 die Wirkung des Sulfonamids IPDT bei Typhus untersuchte, traten schwere Hypoglykämien auf.

Der französische Physiologe Loubatières konnte dann im Tierexperiment zeigen, dass für den blutzuckersenkenden Effekt von Sulfonamid oder SuH ein teilweise funktionierendes Pankreas mit Rest-Insulinsekretion erforderlich ist.

Entscheidend waren dann die Beobachtung von Franke und Fuchs, die Carbutamid (BZ 55) auf einen bakteriostatischen Effekt erfolgreich prüften und dabei erneut feststellten, dass mit dem SuH Hypoglykämien verbunden waren. Ihr großes Verdienst liegt darin, dass sie Mitte der 1950-er Jahre erstmals SuH in die Therapie des Typ-2-Diabetes einführten.

Stärkstes orales Antidiabetikum

In der Publikation von Bertram wurde damals schon zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes unterschieden (Juveniler- und Altersdiabetes). Mit Tolbutamid kam dann eine etwas schwächere Substanz in den Handel, mit geringerem Hypoglykämie-Risiko. Jahre später folgte dann mit Glibenclamid das bis heute stärkste orale Antidiabetikum. Und schließlich wurde Glimeperid mit etwas geringerer, aber keineswegs fehlender Hypoglykämiegefahr entwickelt.

Schon von Beginn an zeigten sich Hypoglykämien als großer Nachteil der Sulfonylharnstoffe, und zwar bei Patienten, die eigentlich mit Diät und Bewegungstherapie allein behandelt werden konnten. Trotzdem haben die Substanzen über viele Jahre einen Aufstieg sondergleichen erlebt. Ich selbst sowie ein wenig später Behringer und Beaser haben unabhängig voneinander 1958 eine Kombinationsbehandlung von SuH und Biguaniden vorgestellt. Damals wurden in erster Linie Buformin und Phenformin als Biguanide gegeben.

Diese Substanzen wurden später wegen der Gefahr von Laktazidosen aus dem Handel genommen. Metformin als Biguanid blieb übrig und ist seitdem vom Stiefkind zum Kronprinz der Therapie bei Typ-2-Diabetes avanciert. Einen großen Anteil an dem Aufstieg hatten die Ergebnisse der „UK Prospective Diabetes Study“ (UKPDS) vor über 20 Jahren. Darin war gezeigt worden, dass Metformin als damals einzige Substanz die kardiovaskuläre Mortalität signifikant senken konnte.

Gleichzeitig sank die Gunst der SuH wegen der Hypoglykämie-Gefahr. Nach Gallwitz und Nauck waren dadurch in Deutschland 40 bis 80 Todesfälle pro Jahr bedingt. Zudem sind die Substanzen auch mit unerwünschter Gewichtszunahme verbunden.

Kardiovaskuläre Entwarnung

Frühere Hinweise auf mögliche kardiovaskuläre Schäden durch die Substanzen wurden jedoch inzwischen in der Endpunktstudie CAROLINA weitgehend ausgeräumt (JAMA. 2019; 322: 1155). In der Studie waren 6033 Typ-2-Diabetiker über 6,3 Jahre entweder mit Glimepirid oder dem DPP4-Hemmer Linagliptin behandel worden. Die Teilnehmer waren im Mittel 64 Jahre alt und hatten im Schnitt seit 6,3 Jahren Diabetes. 42 Prozent hatten kardiovaskuläre Vorerkrankungen, und der Ausgangs-HbA1c lag bei 7,2 Prozent.

Ergebnis: Der primäre Endpunkt – bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder Apoplex – trat unter Linagliptin nahezu genauso häufig auf wie unter dem SuH (356 vs. 363). Ähnliche Ergebnisse gab es in Subanalysen.

Allerdings: Die unter Glimepirid deutlich erhöhte Hypogylykämierate, vor allem in den ersten Therapiewochen, sowie die Gewichtszunahme bestätigten sich auch in dieser Studie.

Inzwischen werden die SuH bei Typ-2-Diabetes zunehmend von den verträglicheren GLP1-Agonisten, DPP4- oder SGLT-2-Hemmern verdrängt. Anders als die SuH bergen diese neuen Antidiabetika kein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien mehr.

Quelle: https://www.aerztezeitung.de/