Bei MODY3-Diabetes geht eine Insulin-Hypersekretion dem Versagen der Pankreas-Beta-Zellen voraus, berichten Helmholtz-Forschende aus München. Die neuen Erkenntnisse ließen sich für einen Therapieansatz nutzen.

Ein bis zwei Prozent der Diabetesfälle werden dem „Maturity Onset Diabetes of the Young“ (MODY) zugeordnet. Es handelt sich dabei um eine seltene monogenetische Form der Stoffwechselkrankheit. Die häufigste Form dieses monogenen Diabetes bei Menschen weißer Hautfarbe („Kaukasier“) ist MODY3. Dieser Subtyp wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor HNF1A verursacht.

Betroffene von MODY3 entwickeln eine fortschreitende Hyperglykämie, die durch einen hohen Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist und auf eine gestörte Insulinsekretion aus den Beta-Zellen zurückgeht. Die Pathogenese ist noch unbekannt, berichtet das Helmholtz-Zentrum München in einer Mitteilung.

Ein Team um Professor Henrik Semb vom Institut für Translationale Stammzellforschung (IST) am Helmholtz Diabetes Zentrum in München hat nun untersucht, warum Mutationen in HNF1A bei MODY3 progressiv zu Diabetes führen. Dazu wurden Stammzellen genutzt, die aus Zellen MODY3-Betroffener hergestellt wurden. Die Forschenden identifizierten dabei einen neuen pathogenen Mechanismus für das Auftreten von Diabetes bei MODY3. Die untersuchte MODY3-Mutation verursacht danach eine Hypersekretion von Insulin aus Beta-Zellen. Die neuen Erkenntnisse könnten zu Therapieansätzen beitragen, mit denen sich bei Menschen mit der Mutation die Diabetes-Manifestation verhindern ließe (Cell Stem Cell. 2022; online 22. Dezember).

Suche nach Krankheits-auslösenden Faktoren

Der Phänotyp von Menschen mit MODY3 ist sehr heterogen, was sich unter anderem in einem sehr unterschiedlichen Alter der Betroffenen beim Ausbruch der Krankheit zeigt. Welche Faktoren die Krankheit auslösen, ist weitgehend unbekannt. Ein besseres Verständnis könnte hier zu neuen Therapieansätzen führen.

Unter Verwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) haben die Forscherinnen und Forscher die Empfindlichkeit der Insulinsekretion gegenüber dem Membrandepolarisator Sulfonylharnstoff unter die Lupe genommen. Dieses Phänomen wird häufig bei MODY3-Betroffenen beobachtet. Die Ergebnisse:

Die Ergebnisse:

• Unerwarteterweise zeigten spezifische HNF1A+/R272C Beta-Zellen von Betroffenen eine übermäßige Insulinsekretion, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo nach Transplantation in Mäuse.
• Übereinstimmend wurde ein Trend zu einem erhöhten Geburtsgewicht bei Menschen mit HNF1A-Mutation im Vergleich zu gesunden Geschwistern festgestellt.
• Eine verringerte Expression von Kaliumkanälen in MODY3-Beta-Zellen (insbesondere des KATP-Kanals) führte zu einer erhöhten Kalzium-Signalisierung.
• Die Rettung des Phänotyps der Insulinhypersekretion durch pharmakologische Maßnahmen an ATP-sensitiven Kaliumkanälen oder an Kalziumkanälen, die durch niedrige Spannungen aktiviert werden, legt nahe, dass der Hypersekretion von Insulin in MODY3-Beta-Zellen eine effizientere Membrandepolarisation zugrunde liegt.

Verhindern der Hyperinsulinämie als Therapie?

Die Studie unterstreicht die Bedeutung von patientenspezifischen iPSCs als Plattform für die Untersuchung früher Krankheitsmechanismen, die den Weg für eine personalisierte Medizin ebnen, heißt es in der Mitteilung. Danach unterstreichen die Ergebnisse ebenfalls die Notwendigkeit; eine frühzeitige Hyperinsulinämie bei Menschen mit HNF1A-Mutation zu erkennen. Hyperinsulinämie ist ein Zustand mit abnorm hoher Insulinkonzentration im Blut. In Folge sinkt der Blutzuckerspiegel stark ab, was zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien führen kann.

Als möglicher Therapieansatz könnte nun geprüft werden, ob sich durch Verhindern von Hyperinsulinämie – etwa mit Diäten oder Medikamenten – bei Neugeborenen mit HNF1A-Mutationen das Auftreten von MODY3-Diabetes im späteren Leben verzögern oder sogar verhindern lässt.

Quelle: https://www.aerztezeitung.de/